虽然对MND病因的研究作出了很大的努力，迄今为止病因未明，目前大多数学者认为是细胞内某些主要酶系缺乏，RNA的含量和蛋白质合成减少，DNA的转录受到损害而导致运动神经元过早变性。也有认为本病可能由于慢病毒感染或感染后自身免疫反应所造成。5%～10%的病例，具有家族遗传倾向。有遗传因素的肌萎缩侧索硬化，其起病形式、临床表现及病情经过均有所不同，故称为遗传性或家族性肌萎缩侧索硬化。本病在关岛的Chamorro族及日本纪伊半岛当地人群的发生率高，是其他地区的50～100倍。此外与钙代谢异常、重金属中毒、葡萄糖代谢异常、营养障碍或环境因素有关，至于是哪一种或哪几种机制在发病中起主要作用，迄今为止，人们仍不清楚。
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