惊恐发作作为一组综合病征，可见于多种精神疾病和躯体疾病，只有在排除这类疾病之后，才能下惊恐障碍的诊断，需要鉴别的精神疾病除广泛焦虑障碍和抑郁障碍外，还要注意与精神分裂症，人格解体障碍，躯体形式障碍等鉴别，内科疾病需要鉴别的有：甲状腺功能亢进，甲状旁腺功能亢进，心律失常，冠状动脉供血不足，嗜铬细胞瘤，低血糖症，真性眩晕，药物戒断和酒精戒断症状等，特别容易混淆的是二尖瓣脱垂，二尖瓣脱垂也是突然发生心悸，胸痛，以及气紧，疲乏，甚至晕厥，但无头昏，出汗，震颤，面部发热或发冷，以及人格解体，濒死感或失控感等症状，借助超声心动图可资鉴别，但有研究报告，二者可能合病；并认为惊恐障碍可导致二尖瓣脱垂，如果惊恐障碍得到控制，二尖瓣脱垂可能消失（German等，1981）。
在诊断本病时，首先做常规医疗评估排除是否是躯体疾病引起的焦虑症状（如心脏病，甲状腺功能亢进），通常惊恐障碍的患者已经先在内科医生处就诊过，基本排除了器质性疾病的可能，表1简列了惊恐发作和心脏病发作的鉴别。
惊恐发作可能出现在其他恐惧症中，如社交恐惧症（当向一群人讲话时）或特定的恐惧症中（如看到蜘蛛时），在这些恐惧障碍中惊恐发作可以预测，仅发生在特定的刺激或情境中，这种情况下就不能做出惊恐障碍的诊断，只有不可预测的惊恐发作才可作出惊恐障碍的诊断。
在抑郁障碍病程中也可出现反复的惊恐发作，并担心再次发作，在一些患者中，抑郁可以继发于惊恐障碍（即惊恐障碍的体验使患者变得抑郁），须记住惊恐发作是相对短暂的，形容自己“整天惊恐”的患者是在临床表现非常焦虑的心情而不是惊恐发作。
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