血友病乙病因_HEAL健康网
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  (一)发病原因

  FⅨ的缺陷和分子结构异常是血友病乙的根本病理生理改变。

  1.FⅨ的结构和功能 成熟人类FⅨ是由415个氨基酸残基组成的单链糖蛋白(牛FⅨ为416个氨基酸),分子量为55000,其中约20%为糖类,在肝细胞内合成。在FⅨ修饰分泌过程中,释放28个氨基酸的信号肽和18个氨基酸的前肽。FⅨ是维生素K依赖因子之一,与其他维生素K依赖因子比较,其氨基酸顺序和功能区结构存在惊人的相似性。从N-末端开始,FⅨ由4个功能区,即r-羧基谷氨酸区(G1a区)、表皮生长因子样区(EGF区)、激活肽区和催化区。

  Gla区内有12个谷氨酸残基,在维生素K存在的情况下,经羧化酶作用成为r-羧基谷氨酸,FⅨ与钙离子连接并通过钙桥与磷脂表面的连接功能与此有关。

  EGF,区包括EGF1和EGF2,近来认为EGF1在激活FX时起着重要作用,激活肽区含35个氨基酸残基,即丙氨酸146-精氨酸180肽段。在FⅪa或FⅦa和组织因子复合物作用下,FⅨ在精氨酸145-丙氨酸146肽键和精氨酸180-缬氨酸181肽键2个位点先后裂解,释放上述35个氨基酸的酸性肽段。FXa也能裂解这2个位点。生成的活性FⅨ称为FⅨaβ,形成N-末端的酪氨酸1-精氨酸145轻链和C-末端的缬氨酸181-苏氨酸415重链,轻链和重链在半胱氨酸132-半胱氨酸289处以二硫键相连接。

  FⅨ存在另一条非生理性的激活途径,Russell蛇毒蛋白仅裂解上述第2个位点,不释放肽段,也有生物活性,称为FⅨαβ。因而第二个位点的裂解是FⅨ激活必不可少的,仅第1个位点裂解无生物活性。催化区相当于FⅨa的重链,具有典型丝氨酸蛋白酶拥有的催化三联体,在FⅨ的位点为组氨酸221、天门冬氨酸269和丝氨酸365。激活的因子Ⅸ(FⅨα)在辅因子FⅧa,钙离子和磷脂存在时激活FX。

  2.FⅨ基因和基因缺陷 FⅨ基因位于X染色体长臂末端(Xq27),基因长34kb,包括8个外显子和7个内含子,其mRNA长2.8kb。血友病乙的基因缺陷已有许多报道,包括点突变、框架移位、缺失、插入和其他导致FⅨ蛋白质结构和功能改变的异常。已有400多种基因缺陷导致血友病乙,分布于FⅨ的各功能区,表1示FⅨ各功能区在1996年前已知的不同突变的数目。表2列出了一些已知的FⅨ基因内的突变。约30%以上的突变发生在CPG二核苷酸序列,包括C→T、G→A转换,常影响精氨酸残基产生功能障碍的分子,也可以产生终止密码而形成无意突变,特别有兴趣的是发生在5′启动子区导致FⅨ Leiden的突变,其表型血友病在出生时或儿童早期FⅨ:C和FⅨ:Ag均很低,但在青春后期逐渐上升到60%以上(表2)。目前认为一些启动子区的突变,破坏了转录因子的连接,导致FⅨ基因转录降低,青春期后雄性激素能克服转录缺陷并维持FⅨ一定的水平。血友病乙Bm特点为兔脑凝血活酶的凝血酶原试验(Prr)正常而牛脑凝血活酶的胛延长,这是由于错义突变影响了FⅨ蛋白质中位于180、181和182的氨基酸残基以及接近活性位点区的几个残基,产生了具有与牛脑凝血活酶异常反应的FⅨBm变异型。

  (二)发病机制

  1.抗因子Ⅸ抗体 因子Ⅸ基因的完全丧失引起严重的抗原阴性的血友病乙,可能引起因子Ⅸ替代治疗产生抗因子Ⅸ抗体引起。但难以单用因子Ⅸ基因的完全丧失来解释抗体的产生,因并非所有这样的患者都产生此类反应,且某些有抗因子Ⅸ抗体者并不表现全部基因丧失,如一例血浆含抗因子Ⅸ抗体,基因测定仍然阳性。因此可认为因子Ⅸ基因的缺乏并非替代治疗抗体形成的惟一因素。有关机制有待进一步阐明。

  2.交叉反应物(CRM) 近1/3的血友病乙患者表现为交叉反应物质阳性(CRM )。此类患者因子Ⅸ抗体水平正常,而因子Ⅸ活性都有不同程度的降低,因存在功能低下或无功能的因子Ⅸ分子。其机制乃突变影响了转译后蛋白质加工、γ-羧基化、脂质结合、酶原的活化及对底物的识别以及酶的活性。另有一类CRM 患者,用人脑提取物作血浆一期法凝血酶原时间正常,而用牛脑提取物作血浆一期法凝血酶原时间延长,称这些血友病患者为BM型(M是第1例患者的姓氏字母)。发生机制可能是突变导致因子Ⅸ分子结构异常而对因子Ⅸ作用发生竞争性抑制。

  3.基因突变 迄今已发现的产生血友病乙的点突变有378种(包括错义突变和无义突变)。有几组报道强调CPG双核苷酸序列是突变热点。CPG序列由6个精氨酸生殖基因型中之四个所组成。它是自发性点突变的重要原因。迄今发现的CPG双核苷酸编码了20种因子Ⅸ序列,其突变率为原来预期的转移率的150倍。一组51例单一碱基对替换的报道中,有27例系CPG双核苷酸。上述精氨酸基因型之表型位于因子Ⅸ蛋白之表面,有稳定蛋白质结构的作用。精氨酸突变为另外的氨基酸,或精氨酸显著减少,都会影响蛋白质功能,导致因子Ⅸ活性下降。

  4.基因缺失 因子Ⅸ西雅图-1发生基因中外显子5和6的内源性丢失,导致因子Ⅸ蛋白被剪切的为相对分子质量3.6万,从尿中排除。因子Ⅸ Yemen和因子ⅨTubingen均有基因外显子1~3的缺失,引起不同程度的5′端序列的丢失。因子Ⅸ Hanover缺失外显子4和5,因子Ⅸ Strasboarg存在一个包括外显子4在内的2.8kb的缺失,即无法编码各EGF样区域。因子Ⅸ正常抗原有30%仍可出现重度血友病乙的表现型。因子Ⅸ Seattle-2发生了1769位的腺嘌呤核苷酸的缺失,此缺失发生在移码处以致使翻译的阅读框架发生改变,使缺失及其以后的部分不被翻译,产生无活性的蛋白。所发生在外显子6和3连接处的突变则使转录的mRNA连接不当,翻译无法进行,则无因子Ⅸ抗原产生,某些错义突变也导致因子Ⅸ活性降低,如因子Ⅸ London-8(cys 336→Arg)。

  5.基因插入 基因插入亦可引起血友病乙,如血友病乙 Elsalvador即于外显子4附近插入了1个6.1kb的片段,致使因子Ⅸ活性只有正常的1%,抗原6%。内含子6处发生的2kb片段的插入和1kb片段的丢失形成的突变称血友病乙 Sydney,外周血中完全无因子Ⅸ抗原。


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