小儿糖原贮积病Ⅰ型病因

　　(一)发病原因

　　糖原是由葡萄糖构成的高分子多糖，主要贮存在肝脏和肌肉中作为备用能量，正常肝和肌组织中分别含有约4%和2%糖原。摄入体内的葡萄糖在葡萄糖激酶、葡糖磷酸变位酶和尿苷二磷酸葡糖焦磷酸化酶的催化下形成尿苷二磷酸葡萄糖(UD-PG)。然后由糖原合成酶将UDPG提供的葡萄糖分子以α-1，4-糖苷键连接成一个长链;每隔3～5个葡萄糖残基由分支酶将1，4位连接的葡萄糖转移成1，6位，形成分支，如是扩展，最终构成树状结构的大分子。糖原的分子量高达数百万以上，其最外层的葡萄糖直链较长，大多为10～15个葡萄糖单位。

　　糖原的分解主要由磷酸化酶催化、从糖原分子中释出1-磷酸葡萄糖。但磷酸化酶的作用仅限于1，4糖苷键，并且当分支点前仅存4个葡萄糖残基时就必须由脱支酶(淀粉-1，6-葡糖苷酶，amylo-1，6-glucosidase)将其中的3个残基转移至其他直链以保证磷酸化酶的作用继续进行。与此同时，脱支酶可以解除α-1，6-糖苷键连接的一个葡萄糖分子，这样反复进行便保证了机体对葡萄糖的需求。存在于溶酶体中的α-1，4-葡萄糖苷酶(酸性麦芽糖酶)也能水解不同长度的葡萄糖直链，使之成为麦芽糖等低聚糖分子。上述糖原合成和分解过程中任一酶的缺陷即导致不同临床表现的各型糖原贮积病。

　　GSD-Ⅰ是由于肝、肾等组织中葡萄糖-6-磷酸酶系统活力缺陷，造成过多的糖原贮积于其中，不仅导致其体积增大，而且功能也遭受损害。

　　(二)发病机制

　　葡萄糖-6-磷酸酶是所有参与糖代谢途径的酶中惟一存在于细胞内质网腔内的酶，其编码基因(G6PT)暂定位于第17号染色体;葡萄糖-6-磷酸酶系统由以下成分组成：①分子量为36.5kDa的多肽，是酶的活性单位;②分子量为21kDa的具保护酶活性的“稳定蛋白”，SP;③使6-磷酸葡萄糖进入内质网腔的转运蛋白，T1;④使磷酸盐通过内质网膜的转运蛋白T2β;⑤使葡萄糖释出内质网的转运蛋白，GLUT7。由遗传导致的上述系统任一组分的缺陷即可使酶系统活力受损、造成糖原贮积病Ⅰ型，依次定名为Ⅰa、ⅠaSP、Ⅰb、Ⅰc和Ⅰd型。糖原贮积病Ⅰ型是由于肝、肾等组织中葡萄糖-6-磷酸酶系统活力缺陷所造成，是糖原贮积病中最为多见者，约占总数的25%，本节以叙述其中常见的Ⅰa型为主。

　　在正常人体中，由糖原分解或糖原异生过程所产生的6-磷酸葡萄糖都必须经由葡萄糖-6-磷酸酶系统水解以获得所需的葡萄糖，该酶系统可以提供由肝糖原分解所得的90%葡萄糖，在维持血糖稳定方面起主导作用。当酶缺乏时，糖代谢即发生紊乱：机体仅能获得由脱支酶分解糖原1，6糖苷键所产生的少量葡萄糖分子(约8%)，所以必然造成严重空腹低血糖。正常人在血糖过低时，其胰高糖素分泌随即增高以促进肝糖原分解和葡糖异生过程、生成葡萄糖使血糖保持稳定。GSDⅠ型患儿则由于葡萄糖-6-磷酸酶系统的缺陷，6-磷酸葡萄糖不能进一步水解成葡萄糖。因此由低血糖刺激分泌的胰高糖素不仅不能提高血糖浓度，却使大量糖原分解所产生的部分6-磷酸葡萄糖进入糖酵解途径。同时，由于6-磷酸葡萄糖的累积，大部分1-磷酸葡萄糖又重新再合成糖原。而低血糖又不断使组织蛋白分解，向肝脏输送葡糖异生原料。这些异常代谢都加速了肝糖原的合成。糖代谢异常同时还造成了脂肪代谢紊乱：亢进的葡糖异生和糖酵解过程不仅使血中丙酮酸和乳酸含量增高导致酸中毒，还生成了大量乙酰辅酶A，为脂肪酸和胆固醇的合成提供了原料，同时还产生了合成脂肪酸和胆固醇所必需的还原型辅酶Ⅰ(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，NADH)和还原型辅酶Ⅱ(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，NADPH);此外，低血糖还使胰岛素水平降低，促进外周脂肪组织分解，使游离脂肪酸水平增高;这些代谢改变最终造成了三酸甘油酯和胆固醇等脂质合成旺盛，临床表现为高脂血症和肝脂肪变性。

　　GSD-Ⅰ型GSD常伴有高尿酸血症，这是由于患儿嘌呤合成代谢亢进所致：6-磷酸葡萄糖的累积促进了戊糖旁路代谢，生成过量的5-磷酸核糖，并进而合成磷酸核糖焦磷酸(phosphoribosylpyrophosphate，PRPP)，再在谷氨酰胺磷酸核糖焦磷酸氨基转移酶(glutamine PRPP amidotransferase)作用下转化为1-氨基-5-磷酸核糖苷(5-phosphoriboside-1-amine)，从而促进嘌呤代谢并使其终末代谢产物尿酸增加。

　　本症病理变化为肝细胞染色较浅，浆膜明显，因胞浆内充满糖原而肿胀且含有中等或大的脂肪滴，其细胞核亦因富含糖原而特别增大。细胞核内糖原累积、肝脂肪变性明显但无纤维化改变是本型的突出病理变化，有别于其他各型糖原累积病。